Нова хипотеза за фармакологичното действие на леветирацетама и пирацетама

Леветирацетам има позитивни ефекти върху биполарното разстройство и епилепсията. Той регулира според повечето специалисти по непознат начин ексцитаторната електрична активност на невроните, но може да се предполага, че фармакологичното действие на левитирацетам се реализира по-аналогичен механизъм с този на пирацетам с една важна разлика относно липоразтворимостта.


Леветирацетам
Наличието на бутилов радикал прави молекулата в пъти по-липофилна от пирацетама. В това се изразява основното фармакологично различие, при което леветирацетама е съединение свързано с мембранния транспорт и с интегриране в клетъчната мембрана, докато пирацетама е почти изцяло водоразтворим, възпрепятства свободната циркулация на вътреклетъчния хлор и на хлорния инфлукс, с което РНК полимерите са протектирани от разрушаване, въз основа на което се осъществява ноотропния ефект на молекулата. 


Пирацетам
И двата медикамента действат чрез вътрешномолекулна връзка формирана между карбокси-групата на пръстена с аминогрупата на карбоксамидния радикал. Чрез вътрешномолекулната водородна връзка, аминогрупата е неколкократно по-силен и стабилен акцептор на хлорни йони. Така леветирацетама намалява мембранния инфлукс и транспорт на хлорни йони като значително намалява околоканалния електрически потенциал на вътрешната повърхност на мембраната.
От друга страна при леветирацетама вандерваалсовите сили между пиролидиновия пръстен и етиловия радикал са значителни, което дава възможност за трайна интеграция на молекулата с мембранните структури. Обратно, предполага се,  че пирацетама действа главно в цитозола на невроните.
Друга основна разлика е, че ако търновъра на пирацетам е кратък и безвреден, а токсичността е близка до нулата, то леветирацетама има дълъг търновър и продължителни фармакологични ефекти. Нещо повече - дълготрайните ефекти от молекулата на кепра все още са неизвестни. Токсичността на леветирацетама за разлика от тази на пирацетама може да бъде драстично висока, което се отразява на силно редуцираните дози на прием отново за разлика от пирацетама и това е валидно особено при комбинирането на леветирацетам с други лекарствени молекули.
Притеглянето на водородният атом в аминогрупата на тези съединения поради вътрешномолекулни водородни връзки и способността за образуване на цвитер йони се отразява върху по-силната способност за фиксиране на хлорните атоми в невроналния цитозол.
Приложението на леветирацетам (Keppra) при деца с аутизъм е оправдано, поради наблюдаваната зависимост от Volkmar (1998, Autism and pervasive development disorders) [42], че 30 % от диагностицираните с аутизъм деца развиват епилепсия, но само в случаите, когато за подтискането на епилептичната активност е ефективна монотерапията с Кеppa и не е неоходимо комбинирането с други антиепилептици и и лекарствени молекули. Приложението на Keppra при деца може да започне от 4 годишна възраст в различен дозов диапазон - минимална доза 13.82 mg/kg/ден, максимална доза 103.42 mg/kg/ден.  При деца на възраст от 4 до 17 години с тегло под 50 kg началната доза е 10 mg на килограм телесно тегло два пъти дневно и може да бъде увеличена до 30 mg/kg два пъти дневно [50].

Keppra оказва влияние и на аутистичните симптоми, модулирайки невроналната активност и оттам намалява симптоматиката на ажитираност и епилепсия. Като модулатор на човешкото настроение и поведение, Keppra оказва влияние върху дистимните прояви на деца с аутизъм, а също може да се очаква подобрение на стереотипичните движения.

Причинно-следствена връзка между Levetiracetam и психиатрични нежелани лекарствени реакции бяха подкрепени от факта, че психиатрични нежелани лекарствени реакции, които се явяват понякога при  Levetiracetam терапията, изчезват след преустановяване или намаляване на дозата на лекарството.

 Д-р Александра Фабер от Британският Колумбийски Университет, Ванкувър, и колеги анализират медицинската документация от 207 пациенти деца, регистрирани в болницата в Британска Колумбия във Ванкувър, лекувани с Levetiracetam. От тези 207 деца, 8 са били идентифицирани като развила остри психиатрични нежелани лекарствени реакции при една средна доза Levetiracetam на 17,37 мг / кг / ден (минимална доза 13,82 мг / кг / ден, максималната доза 103,42 мг / кг / ден), [49].

Средната продължителност на лечението преди новите психиатрични симптоми да се появят е 83 дни (минимум 20 дни, максимум 517 дни), както и пациенти на възраст варира от 21 месеца до 22 години. Епилептичната етиология варира, както и всички 8 от пациентите с психиатрични нежелани лекарствени реакции са получавали 2 или повече антиепилептични лекарства, в допълнение към Levetiracetam. Тези 8 пациенти имат средната стойност от 5,4 (95% доверителен интервал, 3.2-7.6) за антиепилептични лекарства. Преди проучването, всички от тези 8 пациенти  получавали от 2 до 8 антиепилептични лекарства заедно с Levetiracetam [49].

Психиатрични нежелани събития се отбелязват в проучването представено тук, на 6 декември 2008, включващи агресия / възбуда при 87,5% (7 / 8) на деца, промени в поведението при 87,5% (7 / 8), промени в настроението при 50,0% (4 / 8), халюцинации в 37.5% (3 / 8), суицидни мисли в 25,0% (2 / 8), параноя в 25,0% (2 / 8), и нарушаването на съня при 25,0% (2 / 8). The prevalence of psychiatric adverse events in this study was 2.4%. Разпространението на психиатрични нежелани лекарствени реакции при това проучване е била 2,4%. От особено значение, каза д-р Фабер, е появата на суицидни мисли [49].
Най-честите рискови фактори в тази група, се срещат в 5 от  тези 8 деца (62,5%), са с психиатрична история, нарушения на магнитен резонанс, и когнитивни увреждания.  Други рискови фактори са забавяне на развитието се срещат в 2 от 8 деца (25,0%), поведенчески проблеми в 3 от 8 деца (37,5%), семейни психични история при 2 от 7 деца (28,6%), и фебрилни гърчове в 1 дете (12,5%). Всички тези рискови фактори са в съответствие с предварителните доклади [49].

 Д-р Фабер смята, че е "праг на дозата" на Levetiracetam, над който психиатрични нежелани лекарствени реакции може да се развият.  Докато Levetiracetam е преустановен в 6 от 8 пациенти, при настъпили симптоми, дозата се намалява само в другите двама пациенти. Симптомите претърпели подобрение в тези 2 деца оказват подкрепа спрямо теорията за прага на дозата [49].

Д-р Фабер се надява да следи тези наблюдения в друго, по-голямо проучване.  На въпрос дали лекарите трябва да променят начина, по който те предписват Levetiracetam, тя подчерта, че лекарството е безопасно, но лекарите трябва да преценяват децата с по горе споменатите рискови фактори по-внимателно, когато се лекуват с Levetiracetam [49].

При децата с аутизъм без предистория за органични неврологични увреди приложението на леветирацетам е безопасно. Нещо повече, при деца с аутизъм, асоцииран с епилепсия, чиято честота е около 30 % на едновременна проява, леветирацетам е с показано приложение.